【前沿速遞】中國(guó)科學(xué)家揭示流感病毒抗原變異的決定性位點(diǎn)突變規(guī)律
2019年3月9日，國(guó)際期刊Molecular Biology and Evolution在線發(fā)表了蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所吳愛(ài)平課題組的最新研究成果“Cluster-transition determining sites underlying the antigenic evolution ofseasonal influenza viruses”。該研究揭示了關(guān)于兩種主要威脅人類健康的季節(jié)性流感病毒（甲型H1N1和H3N2）發(fā)生抗原變異的決定性位點(diǎn)突變的支配規(guī)律，將為流感病毒的變異監(jiān)測(cè)預(yù)警和疫苗株選擇提供重要指導(dǎo)。
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流感病毒的頻繁突變，使得病毒能夠快速地逃避宿主的免疫壓力，導(dǎo)致毒株間顯著的抗原變異、流感的季節(jié)性流行以及疫苗保護(hù)的失效等。而季節(jié)性流感A(H1N1)和A(H3N2)的反復(fù)變異和流行，給人類社會(huì)帶來(lái)了巨大的公共衛(wèi)生壓力和疾病負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于季節(jié)性流感病毒抗原變異規(guī)律的研究，不僅有助于我們深入掌握病毒的進(jìn)化變異趨勢(shì)，還能直接指導(dǎo)流感疫苗株的選取，具有重要的理論意義和實(shí)際價(jià)值。
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為了識(shí)別出流感病毒抗原變異（即抗原類替換）背后的關(guān)鍵性位點(diǎn)突變，吳愛(ài)平課題組開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的抗原決定性位點(diǎn)識(shí)別方法RECDS，通過(guò)整合病毒序列、結(jié)構(gòu)和進(jìn)化信息，系統(tǒng)地度量了流感病毒主要抗原蛋白HA上每個(gè)位點(diǎn)在整個(gè)流感病毒進(jìn)化歷史中的抗原貢獻(xiàn)，識(shí)別出了季節(jié)性流感A(H3N2)和A(H1N1)抗原變異過(guò)程中最關(guān)鍵的10-15個(gè)決定性突變位點(diǎn)。
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研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒A(H3N2)的抗原類替換決定性位點(diǎn)主要分布在HA蛋白的受體結(jié)合區(qū)（RBD）附近，而A(H1N1)除了分布在RBD區(qū)外，還分布在另外一個(gè)殘留酯酶區(qū)域（ED），這表明兩種亞型病毒既采用了一致的突變策略，又有自身特異性的變異機(jī)制。這也一定程度上給出了為什么甲型H3N2病毒抗原變異快而甲型H1N1病毒抗原變異相對(duì)較慢的原因。
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除此之外，該研究進(jìn)一步通過(guò)結(jié)合病毒進(jìn)化信息，從位點(diǎn)角度刻畫出了每個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)在抗原變異過(guò)程中的氨基酸突變的特征和歷史，并從病毒角度描繪出了抗原變異過(guò)程中的整體關(guān)鍵位點(diǎn)突變軌跡和支配規(guī)律。上述研究結(jié)果一方面深化了對(duì)于流感病毒變異規(guī)律的機(jī)制認(rèn)識(shí)，另一方面為病毒變異監(jiān)測(cè)和疫苗株推薦提供了關(guān)鍵位點(diǎn)靶標(biāo)。
?圖：流感病毒抗原變異支配性位點(diǎn)動(dòng)態(tài)突變路徑
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中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所吳愛(ài)平課題組的權(quán)麗君博士為該項(xiàng)工作的第一作者，吳愛(ài)平研究員為通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)防科技創(chuàng)新特區(qū)項(xiàng)目、醫(yī)科院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國(guó)家和江蘇省自然科學(xué)基金以及江蘇省六大人才高峰等項(xiàng)目的共同支持。
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吳愛(ài)平課題組
吳愛(ài)平課題組是以吳愛(ài)平研究員為負(fù)責(zé)人的傳染病生物信息學(xué)團(tuán)隊(duì)。課題組成立于2016年，迄今已有5名工作人員、1名博士后和研究生3人，成員背景覆蓋了機(jī)器學(xué)習(xí)建模、病毒學(xué)、免疫學(xué)、基因組學(xué)和生物信息學(xué)等多個(gè)互補(bǔ)學(xué)科。課題組致力于發(fā)展新的計(jì)算方法和系統(tǒng)整合模型，研究傳染病（如寨卡和流感等病毒感染性疾?。┑牟≡M(jìn)化變異規(guī)律及宿主免疫反應(yīng)模式等。課題組成員秉持著嚴(yán)謹(jǐn)與創(chuàng)新、合作與交流的科研理念，通過(guò)整合病毒序列、結(jié)構(gòu)、功能以及流行學(xué)數(shù)據(jù)等多層次信息，在病毒的進(jìn)化變異規(guī)律上有系統(tǒng)性發(fā)現(xiàn)，在宿主免疫定量建模方面取得了持續(xù)性進(jìn)展，并在領(lǐng)域相關(guān)的期刊上發(fā)表了多篇代表性論文。
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ABSTRACT：
Seasonal influenza viruses undergo frequentmutations on their surface hemagglutinin (HA) proteins to escape the hostimmune response. In these mutations, a few key amino acid sites are associatedwith significant antigenic cluster transitions. To recognize thecluster-transition determining sites of seasonal influenza A/H3N2 and A/H1N1viruses systematically and quickly, we developed a computational model namedRECDS to evaluate the contribution of a specific amino acid site on the HAprotein in the whole history of antigenic evolution. In RECDS, we ranked all ofthe HA sites by calculating the contribution scores derived from the forest ofgradient boosting classifiers trained by various sequence-based andstructure-based features. With the RECDS model, we found out that the sitesdetermining influenza antigenicity were mostly around the receptor-bindingdomain both for the influenza A/H3N2 and A/H1N1 viruses. Specifically, half ofthe cluster-transition determining sites of the influenza A/H1N1 virus werelocated in the vestigial esterase domain and basic path area on the HA, whichindicated that the differential driving force of the antigenic evolution of theA/H1N1 virus refers to the A/H3N2 virus. Beyond that, the footprints ofsubstitutions responsible for antigenic evolution were inferred according tothe phylogenetic trees for the cluster-transition determining sites. Themonitoring of genetic variation occurring at these cluster-transitiondetermining sites in circulating influenza viruses on a large scale willpotentially reduce current assay workloads in influenza surveillance and theselection of new influenza vaccine strains.
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原文鏈接：
1. Lijun Quan, Chengyang Ji, Xiao Ding, Yousong Peng, MiLiu,Jiya Sun,Taijiao Jiang, Aiping Wu. Cluster-transition determining sitesunderlying the antigenic evolution of seasonal influenza viruses. MolecularBiology and Evolution, msz050, https://doi.org/10.1093/molbev/msz050
2.蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究蘇：吳愛(ài)平課題組揭示流感病毒抗原變異的決定性位點(diǎn)突變規(guī)律
https://www.ismsz.cn/Index/Page/77a7ceeb-3038-4fdd-bb7c-ddba6249ffdf
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